Ağızda Çözünen Filmlerin Üretim Teknikleri

Ağızdan eriyen filmlerin üretimi, çözücü döküm, sıcak eriyik ekstrüzyon, yarı katı döküm, katı dağılımlı ekstrüzyon ve haddeleme gibi çeşitli yöntemlerle yapılır.Yazarlar bu yöntemleri ve çözülen filmlerin değerlendirildiği çeşitli parametreleri tartışıyorlar.

02 Ocak 2011

Farmasötik Teknoloji Editörleri Tarafından

Farmasötik Teknoloji

Cilt 35, Sayı 1

Oral ince filmler veya oral olarak çözünen filmler (ODF'ler), dil üzerine yerleştirildiğinde aktif farmasötik içeriğin (API) hızlı salınımını sağlar.ODF'ler, ağızda dağılan tabletlere bir alternatif sağlar.Bu dozaj formları, hastanın diline veya herhangi bir oral mukoza dokusuna yerleştirilir.Tükürük ile ıslandığında film hızla nemlenir ve uygulama bölgesine yapışır.Mukozal absorpsiyon için ilacı serbest bırakmak için hızla parçalanır ve çözülür veya modifikasyonlarla hızlı çözünme özellikleri ile oral gastrointestinal absorpsiyona izin verir.Bu filmler başlangıçta mentol ve timol gibi bileşenler içeren ağız ferahlatıcı ürünler olarak piyasaya sürüldü.Bu filmler, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ) ve Wrigley'den (Chicago) ve Birleşik Krallık'ta Boots'tan (Nottingham) nefes tazeleyici ürünler olarak mevcuttur.Zengen (Woodland Hills, CA), boğaz ağrılarını tedavi etmek için lokal bir anestetik olan benzokain vermek için ABD'de kloraseptik bir kabartma şerit üretiyor.

Bu ODF'ler, hidroksipropilmetil selüloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), pullulan, karboksimetil selüloz (CMC), pektin, nişasta, polivinil asetat (PVA) ve sodyum aljinat gibi film oluşturucu polimerler içerir.Dahil edilen ilave bileşenler arasında plastikleştiriciler, tatlandırıcı ve aroma verici maddeler, renklendirici maddeler, tükürük uyarıcı maddeler ve koyulaştırıcı maddeler bulunur.Hızla çözünen filmler için uygun kullanımlar, nikotin yerine geçen transdermal uygulama ve antiülser ve antihistamin ilaçlardır.Antipsikotik ve uyku bozukluğu ilaçları da reçeteli ürünler için potansiyel adaylardır (1-4).ODF'lerin avantajları arasında iyileştirilmiş taşınabilirlik, uygulama kolaylığı, doğru dozlama, maliyet etkinliği ve gelişmiş hasta uyumu sayılabilir.

ODF'lerin imalatı

ODF'lerin üretiminde aşağıdaki işlemlerin biri veya bir kombinasyonu kullanılabilir: solvent döküm, yarı katı döküm, sıcak eriyik ekstrüzyon (HME), katı dağılımlı ekstrüzyon ve haddeleme (1, 4).Film üretiminde en yaygın kullanılan yöntemler solvent döküm ve HME'dir.

Solvent döküm yöntemi.ODF tercihen solvent döküm yöntemi kullanılarak formüle edilir, bu sayede suda çözünür bileşenler, berrak, viskoz bir çözelti oluşturmak üzere çözülür.API ve diğer ajanlar, çözelti içinde daha küçük miktarlarda çözülür ve toplu ilaç ile birleştirilir.Bu karışım sulu, viskoz çözeltiye eklenir.Sıkışan hava vakumla uzaklaştırılır.Tek tip film özelliği ve kalınlığı elde etmek için hava alma gereklidir.Elde edilen çözelti bir film olarak dökülür, kurumaya bırakılır ve istenen boyutta parçalar halinde kesilir.API'nin özellikleri, uygun bir çözücünün seçiminde kritik bir rol oynar.API'nin fizikokimyasal özellikleri dikkate alınmalıdır.Bu özellikler, API'nin diğer film oluşturucu eksipiyanlarla uyumluluğunu, solventlerle uyumluluğunu, seçilen API'nin polimorfik yapısını ve sıcaklık hassasiyetini içerir.ODF'lerin üretimi ve ambalajlanması, nemin etkisini kontrol etmek için özel önlem alınmasını gerektirir.Şekil 1, solvent döküm yöntemi kullanılarak ODF imalatında yer alan kritik faktörleri gösterir.Filmin stabilitesi ve mekanik özellikleri, nem varlığından önemli ölçüde etkilenir.Sıkı kontrol gerektiren bir diğer faktör de sıcaklıktır.Çözeltinin viskozitesini ve API'nin (4) sıcaklık hassasiyetini korumak için kontrollü sıcaklık koşulları gereklidir.

Çözeltiyi inert bir taban üzerine dökmek için silindirler gibi özel ekipman türleri gereklidir.Silindir ve alt tabaka arasındaki boşluk, filmin gerekli kalınlığını belirler.Filmin kurutulması olan son adım solventi uzaklaştırır ve bitmiş ürünün elde edilmesine yardımcı olur.Film dökümü için genellikle cam, plastik veya teflon plakalar inert bir taban olarak kullanılır.Üretim teknolojisi laboratuvar ölçeğinden üretim ölçeğine aktarıldığında çeşitli sorunlarla karşılaşılabilmektedir.Bu problemler, filmin dökümünü, filmin tek tip kalınlığını elde etmeyi ve numunenin uygun şekilde kurutulmasını içerebilir.Kurutma işleminin son aşamasında uygun kurutucu tipinin seçimi gereklidir.

Filmler kuruduktan sonra kesme, soyma ve paketleme işlemleri yapılır.Uygun boyut ve şekillerde filmler kesilebilir.Yaygın olarak bulunan film boyutları 3 x 2 cm2 ve 2 x 2 cm2'dir.Ambalaj kabının seçimi, ODF için eşit derecede önemli bir parametredir.Paketleme kabı, filmi nakliye sırasında ve sıcaklık ve nem gibi dış etkenlerden korumak için yeterli mekanik mukavemet sağlamalıdır.Filmin özelliklerine bağlı olarak, tek üniteli kaplar ve çok üniteli dispenserler seçilebilir.Paketlenmiş filmler, ikincil bir paketleme kabına (4) paketlenmeden önce incelenir.

Sıcakta eriyen ekstrüzyon.HME yaygın olarak granüller, sürekli salimli tabletler ve transdermal ve transmukozal ilaç dağıtım sistemleri hazırlamak için kullanılır (5).HME süreci son zamanlarda ilaç endüstrisinde popülerlik kazanmıştır.Plastik endüstrisinden elde edilen bilgilere dayanarak, formül oluşturucular, istenen ilaç salım profillerini elde etmek için ilaçlar, polimerler ve plastikleştiricilerin kombinasyonlarını çeşitli son biçimlere ekstrüde edebilir (5).Filmlerin bu teknikle işlenmesi, geleneksel solvent döküm yöntemi (4) yerine ısıtma işlemi yoluyla bir polimerin bir film haline getirilmesini içerir.

Film oluşumu için HME'nin avantajları şunları içerir:

· Solvent veya su kullanmaya gerek yok

· Daha az işlem adımı

· API'nin sıkıştırılabilirlik özellikleri önemli olmayabilir

· Az çözünür ilaçlar için iyi dağılım mekanizması

· Yoğun karıştırma ve çalkalama nedeniyle ince parçacıkların daha düzgün dağılımı

· Yüksek kesme yöntemlerine kıyasla daha az enerji

· Minimum ürün atığı

· Büyütme imkanı

· Çalışma parametrelerinin iyi kontrolü.

HME işleminde API ve diğer eksipiyanlar kuru halde karıştırılır, ısıtma işlemi başlatılır ve erimiş kütle sıcak eriyik ekstrüderden ekstrüde edilir.Bu işlemin avantajı, çözücünün tamamen ortadan kaldırılmasıdır.Filmler soğumaya bırakılır ve istenilen boyuta kesilir.İşlemde kullanılan yüksek sıcaklık, termostabil ilaçlar için uygun hale getirir.Bu işlemde sıcaklığa duyarlı ilaçlar kullanılamaz.

Tablo I, ODF'lerin üretimi için solvent dökümü ve HME'yi karşılaştırır.Solvent dökümü, susuz olan ve termostabil ilaçlar gerektiren HME'ye kıyasla ısıya dayanıklı ve ısıya dayanıklı ilaçlar için uygun sulu bir işlemdir.Repka et al.HME (5) tarafından topikal HPC filmleri üzerinde klorfeniramin maleatın (CPM) etkisini incelemiştir.CPM'nin etkili bir plastikleştirici olarak işlev gördüğü, böylece konsantrasyona bağlı bir şekilde uzama yüzdesini arttırdığı ve gerilme mukavemetini azalttığı rapor edilmiştir.CPM ayrıca, daha düşük sıcaklıklarda film işlemeye izin vererek sıcakta eriyen filmlerin ekstrüzyonunda bir işleme yardımcısı görevi görür (6).

İnsan deneklerin epidermisi üzerinde yedi polimer katkı maddesi içeren HPC filmlerinin HME ve in vivo biyo-yapışkan özelliklerinin bir değerlendirmesi yapıldı (7).Plastikleştirici içeren ve içermeyen katkı maddeleri içeren HPC filmleri HME tarafından hazırlanmıştır.Bir karbomerin (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) ve polikarbofilin HPC filmlerine dahil edilmesi, biyolojik yapışmayı önemli ölçüde arttırdı.Katı dispersiyonların hazırlanması için HME kullanılarak birçok çalışma yapılmıştır.Karışabilir bileşenlerin eriyik ekstrüzyonunun amorf katı-çözelti oluşumu ile sonuçlandığı, buna karşın karışmayan bir bileşenin ekstrüzyonunun amorf ilacın kristalli bir eksipiyan içinde dağılmasına neden olduğu bildirilmiştir (8).İşlem, katı dispersiyonların tek bir adımda hazırlanmasında faydalı olmuştur.Bir ekstrüder iki farklı parçadan oluşur.İlk kısım, malzemeyi taşıyan ve bir dereceye kadar dağıtıcı karıştırma sağlayan bir taşıma sisteminden oluşur.İkinci bir kısım, bir boya sistemi, malzemeleri gerekli şekle sokar.İlaç taşıyıcı karışımı hazneye doldurulur ve ekstrüder tarafından taşınır, karıştırılır ve eritilir.Kalıp, eriyiği, daha sonra geleneksel tabletler veya kapsüller halinde işlenebilen granüller, topaklar, filmler veya toz gibi gerekli formda şekillendirir.Oksidasyon ve hidrolize duyarlı maddeler için oksijen ve nem tamamen giderilmelidir (9).

Yarı katı döküm.Yarı katı döküm yönteminde, suda çözünür, film oluşturucu polimerin bir çözeltisi hazırlanır.Nihai çözelti, daha önce amonyum veya sodyum hidroksit içinde hazırlanmış, asitte çözünmeyen bir polimer (örneğin, selüloz asetat ftalat ve selüloz asetat butirat) çözeltisine ilave edilir.Bir jel kütlesi elde etmek için uygun miktarda plastikleştirici eklenir.Hazırlanan jel kütlesi, kontrollü bir ısı kaynağı kullanılarak filmlere veya şeritlere dökülür.Filmin kalınlığı 0,015–0,05 inç (9) arasında kontrol edilir.

Katı dağılımlı ekstrüzyon.Katı dispersiyon terimi, HME gibi yöntemler kullanılarak amorf hidrofilik polimerlerin mevcudiyetinde bir katı halde inert bir taşıyıcı içinde bir veya daha fazla API'nin dispersiyonunu ifade eder.Katı dispersiyon ekstrüzyonunda, karışmayan bileşenler ilaçla ekstrüde edilir ve katı dispersiyonlar hazırlanır.Katı dispersiyonlar, kalıplar vasıtasıyla film haline getirilir.İlaç uygun bir sıvı çözücü içinde çözülür.Bu çözelti, sıvı çözücü çıkarılmadan 70 °C'nin altında elde edilen polietilen glikol gibi poliollerin eriyiğine dahil edilir.Seçilen çözücü veya çözünmüş ilaç, polietilen glikolün eriyiği ile karışmayabilir.Katı dispersiyonda çökelen ilacın polimorfik formu, kullanılan sıvı solventten etkilenebilir (9, 10).

Yuvarlanma yöntemi.Yuvarlama yönteminde, ilacı içeren bir çözelti veya süspansiyon bir taşıyıcı üzerinde yuvarlanır.Çözücü esas olarak su ve su ile alkolün bir karışımıdır.Film merdanelerde kurutulur ve istenilen ebat ve şekillerde kesilir.Film, bir ön karışım hazırlanarak ve API eklenerek yapılır ve ardından film oluşturulur (11).Film oluşturucu polimer, polar çözücü ve API hariç diğer eksipiyanları içeren ön karışım veya ana yığın, ana yığın besleme tankına eklenir.Ana partinin önceden belirlenmiş bir miktarı kontrol edilir ve bir ölçüm pompası ve kontrol valfi aracılığıyla karıştırıcılara beslenir.Gerekli miktarda ilaç, bir açıklıktan istenilen miksere ilave edilir.Tek tip bir matris sağlamak için API'yi ana parti ile karıştırdıktan sonra, matris, ölçüm pompaları kullanılarak tavaya beslenir.Filmin kalınlığı bir ölçüm silindiri kullanılarak kontrol edilir.Film son olarak alt tabaka üzerinde oluşturulur ve destek silindiri vasıtasıyla taşınır.Islak film, tercihen filmin yüzeyinde dış hava akımları veya ısı olmadan kontrollü alt kurutma kullanılarak kurutulur.

ODF'nin Değerlendirilmesi

ODF; kalınlık, filmin mekanik özellikleri, katlanma dayanıklılığı, deney/ilaç içeriği gibi çeşitli parametrelerin yanı sıra in vitro parçalanma, in vitro çözünme, yüzey morfolojisi ve tat çalışmaları ile değerlendirilir (12, 13). ).

Kalınlık.Şeridin kalınlığı, farklı yerlerde bir mikrometre ile ölçülebilir.Bu kalınlık, şeritteki dozun doğruluğu ile doğrudan ilişkili olduğundan, filmin kalınlığındaki homojenliği tespit etmek için bu ölçüm esastır.

Filmin mekanik özellikleri.Mekanik özellikler, çekme mukavemeti, uzama yüzdesi ve elastik modüldür.

Gerilme direnci.Çekme mukavemeti, şerit numunesinin kırıldığı bir noktaya uygulanan maksimum strestir.Aşağıdaki denklemde verildiği gibi, uygulanan kopma yükünün şeridin kesit alanına bölünmesiyle hesaplanır:

Yüzde uzama.Gerilim uygulandığında, bir film numunesi uzar ve bu gerilime gerinim denir.Gerinim, temel olarak, örneğin orijinal boyutuna bölünen filmin deformasyonudur.Plastifiyan içeriği arttıkça filmin uzaması gözlemlenir.

Yırtılmaya dayanıklı.Bir plastik filmin yırtılma direnci, yırtılmaya karşı nihai direncinin karmaşık bir fonksiyonudur.51 mm/dk'lık çok düşük bir yükleme hızı kullanılır.Yırtmayı başlatmak için kuvveti ölçmek için tasarlanmıştır.Numuneyi yırtmak için gereken maksimum stres veya kuvvet (genellikle yırtılmanın başlangıcında bulunur), Newton cinsinden yırtılma direnci olarak kaydedilir.

Young modülü veya elastik modülü.Young modülü veya elastik modülü, filmin sertliğinin ölçüsüdür.Uygulanan gerilimin elastik deformasyon bölgesindeki gerinime oranı olarak temsil edilir:

Sert ve kırılgan şeritler, daha az uzama yüzdesi ile yüksek bir gerilme mukavemeti ve Young modülü sergiler.

Katlanır dayanıklılık.Katlanma dayanıklılığı, film kopana kadar filmin aynı yerde tekrar tekrar katlanmasıyla belirlenir.Filmin kırılmadan katlanma sayısı katlanma dayanıklılık değeri olarak hesaplanır.

Test/ilaç içeriği.Test/ilaç içeriği, standart farmakopelerin herhangi birinde belirli API için açıklanan herhangi bir standart test yöntemi ile belirlenir.

In vitro parçalanma.Dağılma süresi, filmin dağılma özellikleri ve çözünme özellikleri hakkında bir fikir verir.Bu çalışma için film, doz dağıtımı için gerekli boyutlara göre 10 mL distile su içeren paslanmaz çelik tel örgü üzerine yerleştirildi.Filmin kırılması için gereken süre, in vitro parçalanma süresi olarak kaydedildi.

In vitro çözünme.In vitro çözünme çalışmaları, herhangi bir farmakopede açıklanan standart sepet veya kanat aparatında yapılan modifikasyonlar kullanılarak gerçekleştirilebilir çünkü geleneksel bir kanat aparatı filmin yüzmesine neden olabilir.Çözünme ortamı, lavabo koşullarına ve API'nin en yüksek dozuna göre seçilecektir.

Yüzey morfolojisi.ODF'nin yüzey morfolojisine ilişkin bir çalışma, çevre taramalı elektron mikroskobu yöntemi kullanılarak gerçekleştirilir.Filmin tekdüzeliği ve gözeneklerin ve çizgilerin olmaması ODF'nin iyi kalitesini gösterir.

Tat değerlendirmesi.İnsan gönüllülerden oluşan bir panel kullanılarak bir tat değerlendirme çalışması yapılabilir.ODF, hasta tarafından kabul edilebilir arzu edilen tatlılığa ve tada sahip olmalıdır.Bu amaçla tat sensörlerinin kullanıldığı in vitro yöntemler, özel olarak tasarlanmış bir aparat ve modifiye edilmiş farmakope yöntemleriyle ilaç salımı kullanılmaktadır.Elektronik dil ölçümlerini kullanan deneylerin, tat maskeleme formülasyonundaki tatlılık seviyelerini ayırt ettiği de rapor edilmiştir.

Klinik ve düzenleyici gereklilik

Bir ürünün mevcut oral ilaca biyoeşdeğerliğini belirtmek için kısaltılmış yeni bir ilaç uygulaması gereklidir.İn vitro çözünme çalışmaları ve terapötik eşdeğerlik dikkate alınır.Oral olarak parçalanan bir tablet ile bir ODF arasındaki karşılaştırmalı biyoeşdeğerlik değerlendirilebilir.ODF, mevcut pazarlanan ürüne kıyasla farklı bir hedef farmakokinetik profil sergiliyorsa, ODF yeni bir dozaj formu olarak kabul edilir.Yeni bir dozaj formu için yeni bir klinik çalışma gereklidir.Yeni bir klinik çalışma, ürüne üç yıllık pazarlama münhasırlığının avantajını sunuyor.Molekül onaylı ürünle aynıysa, klinik öncesi toksisite çalışmaları gerekli değildir.Güvenlik, tolere edilebilirlik ve etkinlik özellikleri bu tür denemelerde gösterilmelidir.Oral mukoza tahrişi testi hem hayvan modellerinde hem de insanlarda gerçekleştirilir.Hamster-yanak kesesi, insanlarda test edilmeden önce tahriş kriterlerini tahmin etmek için en uygun modeldir (12).

Çözüm

ODF'ler, oral yoldan parçalanan tabletlere olası bir alternatif dozaj formudur.Bu filmler ağızda hoş bir his ve ağızda hızlı parçalanmanın faydalarını sunar.Çözücü döküm, sıcak eriyik ekstrüzyon, yarı katı döküm, katı dağılımlı ekstrüzyon ve haddeleme bu filmleri üretmek için önemli üretim yöntemleridir.

Renuka Mishra* yardımcı doçenttir ve Avani Amin, Eczacılık Enstitüsü, Nirma Üniversitesi, Ahmedabad, Gujarat, Hindistan, Sarkhej-Gandhinagar Otoyolu, Ahmedabad, Gujarat, Hindistan, Eczacılık ve Farmasötik Teknoloji Bölümü'nde profesördür, renukasharma81@ rediffmail.com

*Tüm yazışmaların kime yapılacağı.

Referanslar

1. S. Borsadia, D. O'Halloran ve JL Osborne, Drug Del. Tech.3 (3), 63–66 (2003).

2. T. Ghosh ve W.Pfister, "İntraoral Uygulama Sistemleri: Genel Bir Bakış, Mevcut Durum ve Gelecekteki Eğilimler", İlaç Tesliminde Ağız Boşluğuna: Molecules to Market, T. Ghosh ve W. Pfister, Eds.(Taylor & Francis, Florida, CRC Press, 2005), s. 1-34.

3. PV Arnum, "Katı Dozaj İmalatında Dış Kaynak Kullanımı", Ecz.Teknoloji.30 (6), 44–52 (2006).

4. R. Mishra ve A. Amin, Ecz.Teknoloji.Avro.19 (10), 35–39 (2007).

5. M. Repka ve diğerleri, "Hot Melt Extrusion", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick ve J. Boylan, Eds.(Marcel Dekker Inc., New York, Cilt 2, 2. Baskı, 2002), s. 1488–1504.

6. MA Repka ve JW McGinity, Ecz.geliştiriciTeknoloji.6 (3), 297–304 (2001).

7. M. Repka ve JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur.J. Ecz.Biyofarm.54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya ve diğerleri, Int.J. Chem.TeknolojiAraştırma 2 (1), 578–583 (2010).

10. Gole ve diğerleri, "Pharmaceutical and Other Dosage Forms", ABD Patenti 5648093, Temmuz 1997.

11. RK Yang ve diğerleri, "Kendinden Toplanmayan Tekbiçimli Heterojenliğe Sahip İnce Film ve Bundan Yapılan İlaç Dağıtım Sistemleri", ABD Patent Başvurusu 20080226695.

12. R. Mishra ve A. Amin, Ecz.Teknoloji.33 (2), 48–56 (2009).

13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).