2019-07-01
NEW YORK–(BUSINESS WIRE)–Pfizer Inc. (NYSE:PFE), Duchenne musküler distrofisini (DMD) potansiyel olarak tedavi etmeye yönelik bir araştırma gen tedavisi olan PF-06939926 ile ilgili ilk Faz 1b klinik verilerini 25. Yıllık Ana Proje Musküler Distrofi'de sunacak ( PPMD) Orlando, FL'deki Connect Konferansı.Bunlar, devam eden bir çalışmada az sayıda katılımcıdan alınan ön verilerdir.
Devam eden Faz 1b çalışmasının birincil son noktası, bu araştırma amaçlı gen tedavisinin güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir.Klinik çalışmanın ikincil son noktaları, kas lifleri içindeki mini-distrofin dağılımının ekspresyonunun immünofloresan ile ölçülmesini ve sıvı kromatografi kütle spektrometrisi (LCMS) ile konsantrasyonu içerir.Pfizer, DMD'li ve 5 ila 12 yaşları arasındaki yaklaşık 12 erkek çocuğunu kayıt altına almayı hedeflemektedir. Bugüne kadar, yaşları 6 ila 12 arasında değişen 6 çalışma katılımcısı, 1E14 vektör genomlarından herhangi birinde tek seferlik intravenöz PF-06939926 dozu almıştır. Ters çevrilmiş terminal tekrar tabanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) ilaç ürünü titre testi kullanılarak nicelleştirildiği gibi kilogram (vg/kg) veya 3E14 vg/kg.
Seng Cheng, "Tek gen bozuklukları için gen tedavisi, evriminde biçimlendirici bir aşamadadır ve Duchenne musküler distrofi için çalışmamızda gördüğümüz ilk veriler, bu yöntemin hastaların yaşamlarını değiştirme potansiyeline örnek olabilir," dedi. Pfizer'in Nadir Hastalıklar Araştırma Birimi Kıdemli Başkan Yardımcısı ve Baş Bilimsel Görevlisi."Bu ilk verileri geliştirmeyi ve bu terapötik yöntemin gelişimini ilerletmeyi dört gözle bekliyoruz."
Ön Güvenlik Sonuçları
Ön güvenlik sonuçları, PF-06939926 ile ilişkili olduğundan şüphelenilen en yaygın advers olayların, 6 çalışma katılımcısından 4'ü tarafından dozlamadan sonraki birkaç gün içinde bildirilen bulantı, kusma, iştah azalması, yorgunluk ve/veya ateş olduğunu göstermektedir.Katılımcıların 3'ünde bulantı ve kusma semptomları oral antiemetiklerle tedavi edildi, ancak biri intravenöz antiemetikler ve replasman sıvıları için 2 gün hastaneye yatırıldı.Tüm vakalarda, kusma ve ateş semptomları 2 ila 5 gün içinde düzeldi ve diğer semptomlar 1 ila 3 hafta içinde düzeldi.
Beklendiği gibi, bağışıklık tepkileri tüm katılımcılarda meydana geldi ve enzime bağlı bağışıklık emici nokta (ELISPOT) üzerindeki antikor seviyeleri ve T-hücre tepkilerinin nötralize edilmesiyle ölçüldüğü üzere özgüllük ve büyüklük açısından farklılık gösterdi.Ancak 6 katılımcıdan biri, akut böbrek hasarı, hemoliz ve azalmış trombosit sayısı ile ilişkili kompleman sisteminin aktivasyonu ile hızlı bir antikor yanıtı geliştirdi.Bu katılımcı derhal bir pediatrik yoğun bakım ünitesine yatırıldı ve aralıklı hemodiyalizin yanı sıra 2 intravenöz kompleman inhibitörü dozu aldı.11 gün sonra hastaneden taburcu edildi ve böbrek fonksiyonu 15 gün içinde normale döndü.Diğer dozlanan katılımcıların hiçbirinde bağışıklıkla ilgili klinik olaylar yoktu.Ne olursa olsun, orijinal çalışma tasarımına uygun olarak, harici veri izleme komitesi tarafından onaylanan spesifik ek güvenlik izlemesi klinik araştırma sitelerinde tüm uygun onayları alana kadar başka hiçbir katılımcıya doz verilmeyecektir.
İkincil ve Keşif Uç Noktalarından Ön Sonuçlar
Doz uygulamasından 2 ay sonra alınan pazıların açık kas biyopsilerinden elde edilen ön sonuçlar, 1E14 vg/kg'da PF-06939926 alan katılımcılardan alınan ortalama %38 pozitif lif ve ortalama %69 pozitif lif ile saptanabilir mini-distrofin immünofloresan sinyalleri göstermektedir. 3E14 vg/kg'da PF-06939926 alan katılımcılardan alınmıştır.
Sağlıklı veya "normal" kastaki veya bilinen bir hastalığı olmayan kastaki distrofin konsantrasyonları, numuneler ve bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir ve şu anda "normal" bir aralık veya eşik tanımlamak için herhangi bir endüstri standardı mevcut değildir.Tarihsel olarak, distrofin konsantrasyonu Western Blot ile ölçülmüştür.Bununla birlikte, bu metodolojinin sınırlamaları nedeniyle, Pfizer, immüno-afinite kütle spektrometrisi protein nicelemesindeki dahili uzmanlığından yararlandı ve geniş bir dinamik aralık ve düşük değişkenlik ile distrofin konsantrasyonunu ölçmek için tescilli bir tahlil geliştirdi.FDA tarafından gözden geçirilen bu LCMS tahlili kullanılarak, "normal" distrofin konsantrasyonları, 20 pediatrik numuneden alınan havuzlanmış iskelet kası biyopsilerine dayanıyordu; bu, ortalama konsantrasyonun 3.000 fmol/mg proteinin hemen altında olmasına neden olurken, tek tek numunelerdeki seviyeler, tek tek numunelerdeki seviyelerden farklıydı. yaklaşık %50 ila %150 anlamına gelir.Devam eden Faz 1b çalışmasında, 6 DMD çalışması katılımcısının tümü için dozlamadan 2 ay sonra mini-distrofin konsantrasyonları, 300-1800 fmol/mg protein veya "normal"in %10-60'ı arasında bir aralık gösterdi.Mini-distrofinin ortalama ekspresyon seviyesi, 1E14 vg/kg'da PF-06939926 alan katılımcılar için %23.6 ve 3E14 vg/kg'da alanlar için %29.5 idi.
İşlevsel değerlendirmeler, az sayıda planlanan çalışma katılımcısı ve açık etiketli bir çalışmada yanlılık riski nedeniyle keşif amaçlı olarak kabul edilse de, NorthStar Gezici Değerlendirmesi (NSAA) için ön sonuçlar, en az 1 yılı olan yalnızca 2 katılımcı için mevcuttur. her ikisi de 1E14 vg/kg'da PF-06939926 aldı.Başlangıç NSAA toplam puanları sırasıyla 24 ve 25 olan çalışma girişinden sonra 7 ve 8 yaşında olan bu katılımcılar, 12 aylık zaman noktasında ortalama 4,5 puanlık artışlar gösterdiler.Başlangıç doğal seyir NSAA puanları değişken olsa da, bu katılımcılarla aynı yaştaki DMD hastalarında genellikle puanlar sabittir veya ilerleme hızı başlangıç yaşı ve işleviyle ilişkilidir (UK NSAA/cTAP; Muntoni ve diğerleri, PLoS ONE , Basında).
Pfizer, DMD'li erkek çocuklarda devam eden bu açık etiketli çalışmadan veri toplamaya devam ederken, aynı zamanda küresel, randomize, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışması için planlama aşamasındadır.Bu çalışmanın, birden fazla 2000 litrelik biyoreaktör kullanan ticari ölçekli üretim süreçleriyle 2020'nin ilk yarısında başlaması bekleniyor.Beklenen Faz 3 çalışması, Pfizer'in optimal doz, tahlil, uygulama yöntemi, eşzamanlı ilaçlar, katılımcı seçimi ve güvenlik izlemesi ile ilgili kararlarını bilgilendirmek için devam eden Faz 1b çalışmasından elde edilen öğrenmelerden yararlanmayı amaçlamaktadır.
CureDuchenne CEO'su ve Kurucusu Debra Miller, “Hastalar, bilim adamları, klinisyenler, düzenleyiciler ve ödeme yapanların deneyimlerini paylaşmak için bir araya gelmeleri gerektiğinden, ortaya çıkan gen terapisi alanının özünde işbirliği var” dedi."Bu işbirliği olmasaydı, topluluğumuzun bugün gurur duyduğumuz bilim anlayışındaki ilerlemeyi kaydedemezdik."
PPMD Connect Konferansı, aileleri, bakıcıları, doktorları, araştırmacıları, endüstri ortaklarını ve DMD ile yaşayanları bir araya getirerek DMD araştırmasındaki son çalışmaları ve fırsatları ve ayrıca DMD topluluğunu etkileyen sağlık hizmetleri önceliklerini tartışmak üzere bir araya getiren bir toplantıdır.
PF-06939926 hakkında
DMD, kas hücrelerinin sağlam kalmasına yardımcı olan bir protein olan distrofin yokluğundan kaynaklanır.Distrofin yokluğunda kas hücreleri bozulur.PF-06939926, insan kasına özgü bir promotörün kontrolü altında insan distrofin geninin (mini-distrofin) kısaltılmış bir versiyonunu taşıyan, araştırma amaçlı, rekombinant adeno-ilişkili virüs serotip 9 (AAV9) kapsididir.AAV9 kapsidi, kas dokusunu hedefleme potansiyeli nedeniyle dağıtım mekanizması olarak seçilmiştir.Pfizer, 2018'de tek bir intravenöz PF-06939926 infüzyonunun Faz 1b çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan, artan doz çalışmasını başlattı. Çalışmanın amacı, bu araştırma amaçlı gen tedavisinin güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir.Klinik çalışmanın diğer amaçları arasında distrofin ekspresyonunun ve dağılımının ölçülmesi ile kas gücü, kalitesi ve fonksiyonunun değerlendirilmesi yer alır.
Duchenne Musküler Distrofi Hakkında
Duchenne musküler distrofisi (DMD), ilerleyici kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize ciddi bir genetik hastalıktır.Semptomlar genellikle erken çocukluk döneminde 3 ile 5 yaşları arasında ortaya çıkar. Hastalık öncelikle erkek çocukları etkiler.Kas güçsüzlüğü, ilk olarak kalça, pelvik bölge, uyluk ve omuz kaslarını ve daha sonra kollar, bacaklar ve gövdedeki iskelet (istemli) kasları etkileyerek 3 yaşında başlayabilir.Erken ergenlik döneminde hastalar tipik olarak yürüme yeteneklerini kaybederler ve kalp ve solunum kasları da etkilenir ve sonuçta erken ölümle sonuçlanır.DMD, her 3500 ila 5000 canlı erkek doğumda 1 görülme sıklığı ile dünya çapında en yaygın kas distrofisidir.
Sorgunuzu doğrudan bize gönderin
